Purification engineering technology research center of Sichuan Province Natural Medicine
四川省天然藥物分離純化工程技術(shù)研究中心
行業(yè)及政策
中藥注射劑上市后安全性再評價核心研究技術(shù)
本文來自： 發(fā)布時間：2026-01-08
2025年10月國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開展中藥注射劑上市后研究和評價工作的公告（征求意見稿）》（下稱《公告》），對2019年《藥品管理法》實(shí)施前已上市的中藥注射劑按下“嚴(yán)管鍵”。這意味著，中藥注射劑市場將迎來一場徹底的“大洗牌”。公開資料顯示，我國已批準(zhǔn)上市的中藥注射劑品種有130余種，隨著這項(xiàng)被業(yè)內(nèi)稱為“史上最嚴(yán)”監(jiān)管政策的落地，部分中藥注射劑將被淘汰。公告明確提出——擬對2019年新修訂藥品管理法實(shí)施前已上市的中藥注射劑，按照不同情形分類采取監(jiān)管措施，推動實(shí)現(xiàn)“主動評價一批、責(zé)令評價一批、依法淘汰一批”，促使行業(yè)正從"規(guī)模擴(kuò)張"向"質(zhì)量競爭"轉(zhuǎn)型，全面推進(jìn)中藥注射劑上市后安全性再評價，普思生物作為CRO專業(yè)研發(fā)公司，有能力、有必要指導(dǎo)指導(dǎo)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)合理開展再評價工作。
根據(jù)相關(guān)配套技術(shù)指導(dǎo)原則，即《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則》、《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制評價技術(shù)原則》、《中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則》、《中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術(shù)原則》、《企業(yè)對中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制能力評價技術(shù)原則》、《中藥注射劑安全性再評價風(fēng)險(xiǎn)效益評價技術(shù)原則》、《中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指導(dǎo)原則》7個技術(shù)指導(dǎo)原則及《中藥注射劑上市后研究和評價基本技術(shù)要求（征求意見稿）》、《中藥注射劑上市后研究和評價申報(bào)資料要求（征求意見稿）》，開展細(xì)化生產(chǎn)工藝評價、非臨床安全性研究、臨床安全性研究、風(fēng)險(xiǎn)管理的具體技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為企業(yè)開展再評價工作提供實(shí)操依據(jù)，解決三大核心問題：
質(zhì)量均一性：實(shí)現(xiàn)從藥材到成品的批次一致性。
安全性風(fēng)險(xiǎn)：明確產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)并建立控制方法。
有效性基礎(chǔ)：建立與藥效相關(guān)的質(zhì)量控制指標(biāo)。
四大核心能力：
藥材質(zhì)控能力：解決“源頭控制”難題
雜質(zhì)研究能力：建立“風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)”控制體系
標(biāo)準(zhǔn)提升能力：制定“科學(xué)合理”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
申報(bào)支持能力：確保“符合要求”的申報(bào)資料
結(jié)合《中藥注射劑安全性質(zhì)量檢測指標(biāo)研究技術(shù)規(guī)范》、《中藥注射劑上市后研究和評價基本技術(shù)要求》建立中藥注射劑產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制體系，包括源頭控制（藥材種植規(guī)范化）、標(biāo)準(zhǔn)控制（指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用）和生產(chǎn)控制（工藝優(yōu)化）。
指導(dǎo)開展藥材質(zhì)量研究工作，做到“藥材好、藥才好”。
? 藥材基原研究與確定
? 藥材指紋圖譜研究
? 藥用物質(zhì)基礎(chǔ)研究
? 明確藥材產(chǎn)地研究，固定道地產(chǎn)區(qū)。
? 藥材采收期評價研究，固定采收季節(jié)與年限。
? 建立產(chǎn)地加工規(guī)范。
? 重金屬及有害元素：鉛、鎘、砷、汞、銅等重金屬檢驗(yàn)。
? 農(nóng)藥殘留：47種禁用農(nóng)藥檢驗(yàn)。
? 黃曲霉毒素：B1、B2、G1、G2檢驗(yàn)。
? 二氧化硫殘留：二氧化硫檢驗(yàn)。
解決下列關(guān)鍵控制點(diǎn)：
提取工藝：固定溶劑、溫度、時間、次數(shù)。
純化工藝：明確除雜方法及關(guān)鍵參數(shù)。
滅菌工藝：首選終端滅菌，不能終端需充分驗(yàn)證。
批生產(chǎn)記錄：至少提供連續(xù)10批記錄供分析。
在雜質(zhì)研究方面的具有較強(qiáng)的專業(yè)能力，基于ICH Q3指導(dǎo)原則建立完整的雜質(zhì)研究體系。解決中藥注射劑行業(yè)關(guān)鍵共性問題，研究、起草中藥注射劑科學(xué)合理、高標(biāo)準(zhǔn)、相對統(tǒng)一的安全性質(zhì)量檢測指標(biāo)研究技術(shù)規(guī)范。藥品的質(zhì)量指標(biāo)可分成安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性四個維度進(jìn)行評價，本文件的起草是參考《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制評價技術(shù)原則（試行）》的要求，在《中華人民共和國藥典》2020年四部通則“0102 注射劑”及《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點(diǎn)》要求質(zhì)量檢測的常規(guī)指標(biāo)“蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、鉀離子、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、溶血與凝聚、異常毒性、過敏反應(yīng)、降壓物質(zhì)、熾灼殘?jiān)⒖梢姰愇?、不溶性微粒、無菌”基礎(chǔ)上，提高“殘留溶劑、元素雜質(zhì)”研究技術(shù)，并新增“5-羥甲基糠醛、吐溫-80含量控制、高分子物質(zhì)檢測、類過敏反應(yīng)”等更有安全性質(zhì)量檢測意義指標(biāo)的研究技術(shù)方法，為進(jìn)一步提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是安全性質(zhì)量控制提供技術(shù)保障。
雜質(zhì)控制策略：
? 雜質(zhì)限度制定依據(jù)
? 分析方法靈敏度驗(yàn)證
? 雜質(zhì)檢測方法學(xué)驗(yàn)證
? 穩(wěn)定性中的雜質(zhì)監(jiān)測
遺傳毒性雜質(zhì)（ICH M7）研究策略：
? 風(fēng)險(xiǎn)評估
? 控制策略
? 分析方法（高靈敏度）
? 限度計(jì)算（基于TTC）
研究方法：
? 采用HPLC-MS/MS進(jìn)行組分鑒定
? 分離和鑒定各組分對照品
? 制定合理的組分限度
2.3.1.1元素雜質(zhì)
基本方法：一般優(yōu)先考慮采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS法）。以下具體方法如不適用，可根據(jù)各品種實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整。
儀器參數(shù)：射頻功率：1550 W；蠕動泵轉(zhuǎn)速：0.3 rps； 等離子氣體：15 L/min；輔助氣體：0.2 L/min；載氣流速：1.05 L/min；
2.3.1.2高分子物質(zhì)
高效分子排阻色譜法（HPSEC法）：采用《中華人民共和國藥典》（2025年版）四部通則“0512 高效液相色譜法”進(jìn)行測定。以下具體方法如不適用各品種，可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整。
以凝膠為填充劑（TSK G2000 SWxl凝膠色譜柱，7.8 mm×300 mm，5 μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）；以乙腈-0.03%三氟乙酸溶液（30 : 70）為流動相；檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器或電霧式檢測器或紫外-可見分光檢測器（檢測波長為214 nm或其他最大吸收波長）
質(zhì)譜法（MS法）：采用《中華人民共和國藥典》（2025年版）四部通則“0431 質(zhì)譜法”進(jìn)行測定。離子源：選擇電噴霧離子化（ESI），或快原子轟擊（FAB）/快離子轟擊離子化（LSIMS），或基質(zhì)輔助激光解吸離子化（MALDI）； 質(zhì)量分析器：選擇四級桿串聯(lián)飛行時間分析器（TOF），或其他可用于測定分子量在1000以上的串聯(lián)質(zhì)譜。
2.3.1.3 5-羥甲基糠醛
采用《中華人民共和國藥典》（2025年版）四部通則“0512 高效液相色譜法”進(jìn)行測定。以下具體方法如不適用各品種，可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整。以氨基鍵合硅膠為填充劑（Shodex Asahipak NH2P-504E為色譜柱，4.6 mm×250 mm，5 μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）；以乙腈為流動相A，水為流動相B，按表6中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫。
2.3.1.4吐溫80
采用高效液相色譜法，凝膠色譜柱，柱溫為30 ℃；以0.02 mol/L醋酸銨溶液-乙腈（90:10） 為流動相， 流速為0.6ml/min,蒸發(fā)光散射檢測器，漂移管溫度120 ℃，氮?dú)饬魉?/span>2.0L/min，建立樣品中吐溫80的含量可以有效控制制劑質(zhì)量。
中藥注射劑指紋圖譜研究的核心是建立一種穩(wěn)定、專屬、信息豐富、可量化的化學(xué)表征方法。其技術(shù)鏈條貫穿 “樣品代表性—方法科學(xué)性—驗(yàn)證嚴(yán)謹(jǐn)性—評價合理性—應(yīng)用關(guān)聯(lián)性” 。未來，隨著分析技術(shù)和數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展，指紋圖譜將從質(zhì)量控制工具，逐步升級為連接化學(xué)物質(zhì)群與臨床療效/安全性的核心科學(xué)研究平臺。
經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份個數(shù)的90%；指紋圖譜應(yīng)當(dāng)全面反映注射劑所含成份的信息。
2.3.2.1核心目標(biāo)與原則
整體性：體現(xiàn)中藥多組分協(xié)同作用的特點(diǎn)，對注射劑中盡可能多的化學(xué)成分進(jìn)行整體表征。
專屬性：圖譜必須能有效區(qū)分不同品種、不同廠家、不同批次的樣品，并能檢測到原料、工藝的微小變化。
穩(wěn)定性：方法需穩(wěn)定可靠，圖譜具有良好的重現(xiàn)性。
相關(guān)性：圖譜特征（峰群）應(yīng)與藥效/安全性建立關(guān)聯(lián)（譜效關(guān)系或譜毒關(guān)系），這是指紋圖譜研究的終極價值。
2.3.2.2關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)
樣品制備與代表性：必須收集足夠數(shù)量的代表性樣品（通常≥10批），包括：不同批次的合格成品。關(guān)鍵中間體（如提取物、濃縮液）。不同來源/產(chǎn)地的合格原料藥材（用于溯源）。工藝變動前后的樣品（用于工藝監(jiān)控）。
前處理優(yōu)化：根據(jù)化學(xué)成分性質(zhì)（極性、酸堿性、揮發(fā)性等）優(yōu)化提取、富集、過濾等方法，確保能全面、穩(wěn)定地反映產(chǎn)品化學(xué)特征。
2.3.2.3分析方法的建立與選擇
首選方法：高效液相色譜法是最常用、最成熟的技術(shù)，尤其配合二極管陣列檢測器，可提供豐富的紫外光譜信息。
氣相色譜法：適用于揮發(fā)性成分（如揮發(fā)油等）。
毛細(xì)管電泳法：適用于離子型、大極性成分。
聯(lián)用技術(shù)：HPLC-MS/MS（液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜）或 GC-MS（氣相色譜-質(zhì)譜）是核心技術(shù)趨勢，不僅能提供色譜峰，還能在線進(jìn)行成分鑒定，極大提升指紋圖譜的信息量和專屬性。
2.3.2.4方法學(xué)驗(yàn)證
指紋圖譜分析方法必須進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證，包括：精密度：重復(fù)性、中間精密度。
穩(wěn)定性：考察樣品溶液在不同時間段的穩(wěn)定性。
耐用性：考察色譜柱、儀器、流動相比例微小變動對圖譜的影響。
系統(tǒng)適用性：明確關(guān)鍵分離度、理論塔板數(shù)、拖尾因子等要求。
2.3.2.5參照物的選擇
內(nèi)參比峰：選擇樣品中固有、穩(wěn)定、中等保留時間、含量適中的已知活性成分的色譜峰作為參照峰，用于計(jì)算相對保留時間和相對峰面積。
外標(biāo)物：用于成分鑒別和含量測定，但不一定作為指紋圖譜的參照峰。
2.3.2.5指紋圖譜的建立與評價
圖譜采集與數(shù)據(jù)處理：在統(tǒng)一條件下采集所有代表性樣品的圖譜，進(jìn)行色譜峰識別、匹配和校準(zhǔn)。
共有模式生成：通過統(tǒng)計(jì)分析（如均值法）生成能代表該品種特性的“對照指紋圖譜”（或稱共有模式）。
直觀比對評價：觀察樣品圖譜與對照指紋圖譜的整體相似性。
相似度評價：采用中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（國家藥典委員會推薦），計(jì)算相關(guān)系數(shù)。相似度通常要求≥0.90（或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)更高）。這是目前最核心的量化評價指標(biāo)。
多元統(tǒng)計(jì)分析：采用主成分分析、聚類分析等模式識別技術(shù)，更深入地挖掘批次間的差異和一致性。
關(guān)鍵峰監(jiān)控：確定一組“特征峰”（如8-15個），并規(guī)定其相對保留時間的范圍和相對峰面積的比例范圍。
2.3.2.6成分鑒定與譜效關(guān)聯(lián)
組分鑒定與定性：未知成分結(jié)構(gòu)鑒定（分離純化未知對照品）、遺傳毒性雜質(zhì)評估、潛在雜質(zhì)預(yù)測、指紋圖譜對比分析。
色譜峰指認(rèn)/鑒定：利用HPLC-MS/MS、對照品比對等技術(shù)，對主要色譜峰、尤其是特征峰進(jìn)行化學(xué)成分鑒定。這是提升指紋圖譜科學(xué)內(nèi)涵的關(guān)鍵。
譜效/譜毒關(guān)系研究：將指紋圖譜的化學(xué)特征（如特征峰的峰面積）與藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)或毒性檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)分析（如灰色關(guān)聯(lián)度、偏最小二乘回歸等），尋找潛在的藥效物質(zhì)群或毒性預(yù)警成分。
中藥注射劑多指標(biāo)含量測定的技術(shù)核心在于：以科學(xué)原則選擇關(guān)鍵質(zhì)控成分，建立并完全驗(yàn)證一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確精密的分析方法，并設(shè)定合理的含量限度。它與指紋圖譜共同構(gòu)成了保障中藥注射劑“安全、有效、質(zhì)量均一”的現(xiàn)代化學(xué)質(zhì)量控制體系的支柱，且正朝著更精準(zhǔn)、更高效、更關(guān)聯(lián)臨床的方向不斷發(fā)展。
2.3.3.1明確核心原則與目標(biāo)
有效成份注射劑：單一主成份含量≥總固體的 90%。
多成份注射劑：所有“結(jié)構(gòu)明確成份”的總含量≥總固體的 60%。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)覆蓋度要求：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的所有被測成份（即建立了含量測定項(xiàng)的成份）的總含量，應(yīng)≥總固體的80%。
控制邏輯：這構(gòu)成了一個遞進(jìn)的質(zhì)控框架——首先保證總體的化學(xué)物質(zhì)清晰度（目標(biāo)1和2），進(jìn)而確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能有效地代表和控制這個主體（目標(biāo)3）。
2.3.3.2建立多指標(biāo)含量控制體系的操作流程
階段一：前期研究與分析（奠基階段）
確定“總固體”：通過干燥失重或熾灼殘?jiān)确椒?，?zhǔn)確測定注射劑（扣除輔料后）的總固體含量（單位：mg/ml 或 %）。這是所有計(jì)算的基準(zhǔn)。
全面化學(xué)表征：運(yùn)用指紋圖譜（HPLC-DAD, LC-MS等）對注射劑進(jìn)行全成分掃描。盡可能多地指認(rèn)和鑒定色譜峰，明確其化學(xué)結(jié)構(gòu)。這是區(qū)分“結(jié)構(gòu)明確成份”與“未知成份”的基礎(chǔ)。
成分分類與篩選：：將所有成分分為結(jié)構(gòu)明確成分（已鑒定）和結(jié)構(gòu)不明確/未知成分（如聚合物、部分降解物、未知小峰等）。從“結(jié)構(gòu)明確成分”中，根據(jù)有效性（君藥、臣藥主要活性成分）、安全性（有毒成分限量）、代表性（覆蓋各藥味、各化學(xué)類型）三大原則，篩選出需要建立含量測定的候選指標(biāo)成分。
階段二：建立含量測定方法并驗(yàn)證
方法開發(fā)：通常采用HPLC多波長檢測或LC-MS/MS方法，以實(shí)現(xiàn)對多個化學(xué)性質(zhì)差異大的成分進(jìn)行同時、準(zhǔn)確的定量。
方法必須經(jīng)過完整的方法學(xué)驗(yàn)證（專屬性、線性、精密度、準(zhǔn)確度、耐用性等）。
測定各指標(biāo)成分的絕對含量：用已驗(yàn)證的方法，測定多批有代表性樣品中每個指標(biāo)成分的絕對含量（單位：mg/ml）。
階段三：計(jì)算、評估與指標(biāo)確定（核心決策階段）
這是將測定數(shù)據(jù)與您提出的要求進(jìn)行比對和決策的關(guān)鍵步驟。
計(jì)算“結(jié)構(gòu)明確成分總含量”：這是所有已鑒定成分的含量之和（不僅僅是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中測定的那幾個）。這需要基于全面的成分鑒定研究進(jìn)行估算，可能涉及使用“一測多評”或半定量手段來估算未建立法定含量測定方法的已知成分。
驗(yàn)證是否符合多成份制劑要求：（結(jié)構(gòu)明確成分總含量/總固體量）×100%≥60%。
如果低于60%，說明產(chǎn)品化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)不清晰，需要進(jìn)一步研究，優(yōu)化工藝以富集有效成分，或深化成分鑒定研究。
計(jì)算“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制成分總含量”：這是指最終寫入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的那些含量測定項(xiàng)所測成分的含量之和。
決策與優(yōu)化：首先，計(jì)算當(dāng)前選定的幾個指標(biāo)成分的總和占總固體的百分比。如果該百分比≥80%，則已滿足要求。如果< 80%，則必須增加含量測定的指標(biāo)成分，直到總和超過80%的閾值。這意味著可能需要增加測定一些中等含量或次要活性成分。
案例推演（多成份注射劑）：假設(shè)某注射劑總固體為100 mg/ml。
經(jīng)研究，其所有結(jié)構(gòu)明確成分的總含量為70 mg/ml（占70%， > 60%，符合多成份制劑要求）。
初期選定3個主要成分A、B、C建立含量測定，其含量分別為：30, 20, 15 mg/ml，總和為 65 mg/ml（占65%， < 80%，不達(dá)標(biāo)）。
行動：需要增加至少一個含量≥15 mg/ml 的已知成分D進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若D含量為10 mg/ml，則A+B+C+D = 75 mg/ml（占75%），仍不足。需繼續(xù)增加成分E（含量8 mg/ml），則總和達(dá)到83 mg/ml（>80%），達(dá)標(biāo)。
此時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需包含對A、B、C、D、E五個成分的含量測定。
2.3.3.3方法學(xué)驗(yàn)證
根據(jù)ICH、CP等指南，對定量方法進(jìn)行全面驗(yàn)證：
專屬性/特異性：證明目標(biāo)峰不受輔料、雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等干擾（通過與空白輔料、破壞性試驗(yàn)樣品對比，或使用MS檢測器確認(rèn)）。
線性與范圍：覆蓋待測成分可能含量范圍的80%-120%，相關(guān)系數(shù)r通常要求>0.999。
重復(fù)性：同一人、同一天、同一樣品多次進(jìn)樣的RSD。
中間精密度：不同日期、不同分析員、不同儀器的RSD。RSD一般要求≤2.0%（含量較高時）。
準(zhǔn)確度（加樣回收率）：在已知含量的樣品中加入低、中、高三個水平的對照品，計(jì)算回收率（通常要求95%-105%，RSD≤3%）。這是關(guān)鍵驗(yàn)證項(xiàng)。
檢測限與定量限：尤其對毒性成分或痕量成分，需驗(yàn)證方法的靈敏度。
耐用性：考察色譜柱品牌、柱溫、流速、pH值微小波動對測定結(jié)果的影響，確定方法的可操作空間。
溶液穩(wěn)定性：考察對照品溶液和供試品溶液在規(guī)定時間內(nèi)的穩(wěn)定性。
制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品應(yīng)為中試以上規(guī)模的產(chǎn)品。根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果，確定必要的檢測項(xiàng)目和合理的檢測方法，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
質(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)置應(yīng)考慮到注射給藥以及藥品自身的特點(diǎn)，并能靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。以藥材或飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)制訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用方法應(yīng)具有充分的科學(xué)性和可行性，并經(jīng)過方法學(xué)的驗(yàn)證，符合相應(yīng)的要求。
制法項(xiàng)應(yīng)明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù)，明確所用輔料的種類、規(guī)格及用量等。
檢查項(xiàng)除應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項(xiàng)下要求外，還應(yīng)建立色澤、pH值、重金屬（汞、鉛、鎘、銅）、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、總固體、草酸鹽、鉀離子、樹脂、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗(yàn)等檢查項(xiàng)目，注射用無菌粉末應(yīng)檢查水分。此外，有效成份注射劑應(yīng)對主成份以外的其他成份的種類及含量進(jìn)行必要的控制。
原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應(yīng)分別研究建立指紋圖譜。還應(yīng)進(jìn)行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究。指紋圖譜的研究應(yīng)全面反映注射劑所含成份的信息，必要時應(yīng)建立多張指紋圖譜。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90％，對于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由。指紋圖譜的評價可采用相對峰面積、相對保留時間、非共有峰面積或者相似度等指標(biāo)進(jìn)行評價。同時，也可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)增加特征峰比例等指標(biāo)及指紋特征描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積。指紋圖譜的評價還可選用對照提取物對照的方法。
有效成份制的注射劑，其單一含量應(yīng)當(dāng)不少于總固體的90%。多成份制的注射劑，經(jīng)質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)明確成份的含量應(yīng)當(dāng)不少于總固體的60%。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所測成份應(yīng)當(dāng)大于總固體量的80%；經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份個數(shù)的90%；指紋圖譜應(yīng)當(dāng)全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有多種結(jié)構(gòu)類型成份的，應(yīng)分別采用HPLC和/或GC等定量方法測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表性成份的含量，此外，應(yīng)對未測定的其他成份進(jìn)行研究。處方中含有毒性成份或已上市單一成份藥品的，應(yīng)測定其含量。注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含測指標(biāo)均應(yīng)規(guī)定其含量的上下限。
第一階段：現(xiàn)狀評估（1個月）
產(chǎn)出：差距分析報(bào)告、詳細(xì)研究方案
重點(diǎn)：識別與法規(guī)要求的差距
第二階段：關(guān)鍵技術(shù)研究（4-6個月）
并行開展：藥材研究、工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)：至少6批中試以上規(guī)模樣品研究
第三階段：數(shù)據(jù)匯總分析（1個月）
統(tǒng)計(jì)分析：批間一致性、工藝穩(wěn)定性
制定：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案、工藝規(guī)程草案
第四階段：申報(bào)資料（1-2個月）
藥材研究資料：
? 基原鑒定報(bào)告
? 產(chǎn)地固定性研究
? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明
工藝研究資料
? 工藝驗(yàn)證資料
? 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)
? 批生產(chǎn)記錄分析
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究報(bào)告
? 方法學(xué)驗(yàn)證資料
? 至少10批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)
穩(wěn)定性研究
? 長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（至少18個月）
? 加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
? 配伍穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
對比研究
? 與上市初質(zhì)量對比
? 不同批次間質(zhì)量對比
? 變更前后質(zhì)量對比
審評常見關(guān)注點(diǎn)及CRO應(yīng)對策略：
藥材質(zhì)量控制不充分
→ CRO對策：提供DNA鑒定+產(chǎn)地溯源+多指標(biāo)檢測
工藝參數(shù)不明確
→ CRO對策：通過DoE實(shí)驗(yàn)確定關(guān)鍵參數(shù)范圍
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后
→ CRO對策：增加特征圖譜、有關(guān)物質(zhì)等檢查項(xiàng)
安全性數(shù)據(jù)不足
→ CRO對策：補(bǔ)充過敏反應(yīng)、異常毒性等試驗(yàn)
數(shù)據(jù)不充分
→ CRO對策：提供至少10批連續(xù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)
項(xiàng)目資料 | 具體要求 |
一、行政文件和藥品信息 | 參照《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》（2021年第19號）的相關(guān)要求，提供藥品注冊證書及其附件的復(fù)印件、證明性文件、檢查相關(guān)信息、修訂的藥品說明書和標(biāo)簽樣稿及詳細(xì)修訂說明，提供溝通交流會議相關(guān)資料（如有），提供藥監(jiān)部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及其變更備案、批準(zhǔn)信息（如有）。 |
二、概要 | 參照《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號）的相關(guān)要求提供品種概況、歷史回顧及風(fēng)險(xiǎn)成因分析、各部分的研究資料總結(jié)報(bào)告。“品種概況”簡要介紹本品的處方組成、來源和功能主治，研發(fā)、注冊、生產(chǎn)情況及其變更情況，中藥品種保護(hù)、臨床使用情況及不良反應(yīng)、銷售狀況等；根據(jù)本品藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究、作用機(jī)理研究、上市后監(jiān)測及文獻(xiàn)研究結(jié)果等，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行總體評價。“歷史回顧及風(fēng)險(xiǎn)成因分析”從藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究、臨床使用中的不良反應(yīng)等方面對中藥注射劑進(jìn)行全面回顧與分析，結(jié)合品種特點(diǎn)，綜合分析風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)及影響因素，為制定合理的風(fēng)險(xiǎn)控制措施提供依據(jù)。 |
三、藥學(xué)研究資料 | 參照《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號）的相關(guān)要求整理，并按照《中藥注射劑上市后研究和評價基本技術(shù)要求》提供相應(yīng)內(nèi)容的研究資料。提供藥監(jiān)部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和處方，申請備案、批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝等變更相關(guān)研究資料（如有）。 |
四、藥理毒理研究資料 | 參照《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號）的相關(guān)要求，提供上市前以及上市后開展的非臨床研究資料。1.上市前開展的非臨床研究資料。2.上市后開展的非臨床安全性研究資料。3.上市后開展的作用機(jī)理研究資料。 |
五、臨床研究資料 | 1.研究背景包括說明書功能主治及臨床定位、疾病概要、現(xiàn)有治療手段、未被滿足的臨床需求等概述。預(yù)期臨床安全性和有效性評估資料。 |
2.既往有效性數(shù)據(jù)結(jié)合上市前監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及上市后積累的人用經(jīng)驗(yàn)，分析說明對臨床定位、目標(biāo)人群選擇、劑量、療程、有效性指標(biāo)選擇等方面支持情況。經(jīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通確認(rèn)可作為支持其有效性和安全性證據(jù)的臨床研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)作為附件提供。 | |
3.既往安全性相關(guān)資料綜述結(jié)合臨床研究收集到的不良反應(yīng)、上市以來不良反應(yīng)/事件監(jiān)測總結(jié)報(bào)告、文獻(xiàn)資料等對品種安全性進(jìn)行分析。以上安全性具體數(shù)據(jù)應(yīng)作為附件提供。 | |
4.臨床價值評估 針對臨床定位合理性、劑型選擇合理性、臨床治療需求、 有效性安全性證據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)獲益等情況，對臨床價值進(jìn)行評估。 | |
5.臨床研究資料總結(jié)報(bào)告參照《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號）中“中藥注冊申報(bào)資料要求”第5.1.1.3項(xiàng)的相關(guān)要求整理。 | |
6.風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃分析風(fēng)險(xiǎn)因素（包括重要已識別風(fēng)險(xiǎn)因素、重要潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素、重要缺失信息等），制定詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施?？筛鶕?jù)中藥注射劑特點(diǎn)，參考《“臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”撰寫指導(dǎo)原則》撰寫。 | |
六、其他研究資料（如適用）如開展與臨床相應(yīng)疾病常用基礎(chǔ)治療藥品相互作用的研究，變態(tài)反應(yīng)相關(guān)研究以及其他有利于促進(jìn)品種質(zhì)量安全持續(xù)提升的研究，提供相關(guān)資料。 |
標(biāo)準(zhǔn)型項(xiàng)目（12個月）：
? 研究階段：8個月
? 數(shù)據(jù)整理：1.5個月
? 資料撰寫：2個月
? 審核修改：0.5個月
? 建立特征圖譜，解決整體質(zhì)量控制
? 多指標(biāo)成分含量測定，解決代表性控制
? 指紋圖譜相似度評價，解決批間一致性
? 農(nóng)殘、重金屬、真菌毒素檢測能力
? 風(fēng)險(xiǎn)評估與控制策略
? 供應(yīng)商審計(jì)支持
? 建立類過敏反應(yīng)檢測方法
? 高分子雜質(zhì)檢測與限度制定
? 遺傳毒性雜質(zhì)篩查
? 擁有中藥雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫
? 高分辨質(zhì)譜結(jié)構(gòu)解析能力
? 遺傳毒性預(yù)測軟件
? 符合國家標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告體系
三大保障機(jī)制：專業(yè)團(tuán)隊(duì)保障、審評專家溝通機(jī)制、項(xiàng)目管理機(jī)制。
LC-MS/MS（高分辨質(zhì)譜）等高端設(shè)備、中藥組分數(shù)據(jù)庫（3000多種）、數(shù)據(jù)完整性系統(tǒng)、質(zhì)量體系保障、網(wǎng)絡(luò)版色譜軟件、三級級審核制度。
三項(xiàng)質(zhì)量保證：
? 所有實(shí)驗(yàn)符合法規(guī)要求
? 數(shù)據(jù)完整可追溯
? 方法科學(xué)可驗(yàn)證
? 符合申報(bào)資料格式要求
? 內(nèi)容完整準(zhǔn)確
? 定期與CDE溝通交流
? 定期進(jìn)展匯報(bào)
? 關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)確認(rèn)
? 報(bào)告、資料的節(jié)點(diǎn)審核
? 歷史研究資料
? 生產(chǎn)批記錄
? 現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
? 不良反應(yīng)數(shù)據(jù)
? 至少3批中試以上樣品
? 對應(yīng)批次藥材
? 關(guān)鍵輔料樣品
? 指定項(xiàng)目對接人
? 生產(chǎn)人員訪談配合
? 關(guān)鍵決策及時反饋
? 必要的現(xiàn)場調(diào)研
? 生產(chǎn)現(xiàn)場參觀交流
? 關(guān)鍵人員技術(shù)溝通
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